بازده بالا و اتوماسیون cryo-EM به عنوان تکنیک تجربی پیشرفته مورد استفاده برای تعیین ساختار پروتئین برای استفاده در طراحی دارویی مبتنی بر ساختار اهمیت فزاینده ای پیدا کرده است. رویکردهای مبتنی بر DL، مانند DEFMap37 و DeepPicker38، برای تسریع پردازش تصاویر cryo-EM توسعه یافته‌اند. روش DEFMap به طور مستقیم دینامیک ساختار مرتبط با نوسانات اتمی پنهان را با ترکیب DL و شبیه سازی دینامیک مولکولی که روابط بین داده های چگالی محلی را یاد می گیرد استخراج می کند. DeepPicker از شبکه‌های عصبی کانولوشنال (CNN) و آموزش بین مولکولی استفاده می‌کند تا ویژگی‌های مشترک ذرات را از میکروگراف‌هایی که قبلاً آنالیز شده‌اند را به تصویر بکشد، که امکان برداشت خودکار ذرات در تجزیه و تحلیل تک ذره‌ای را فراهم می‌کند. این ابزار نشان می‌دهد که ادغام DL می‌تواند شکاف‌های فعلی را به سمت خطوط لوله کاملاً خودکار cryo-EM برطرف کند، و راه را برای یک رویکرد چند رشته‌ای جدید به علم پروتئین هموار کند.

علاوه بر توصیف تجربی سریع ساختارهای پروتئین توسط کرایو-EM، موفقیت پیشگامانه اخیر DeepMind با روش AlphaFold-2 در چالش ارزیابی انتقادی پیش‌بینی ساختار پروتئین (CASP) به تأثیرات آتی الگوریتم‌های DL در پروتئین اشاره می‌کند. خصوصیات ساختاری و گسترش پروتئوم قابل داروسازی39. AlphaFold-2 می تواند به طور منظم هندسه پروتئین را با دقت اتمی پیش بینی کند بدون اینکه قبلاً در معرض ساختارهای مشابه قرار گرفته باشد. مدل مبتنی بر شبکه عصبی که اخیراً به روز شده است، دقت رقابتی با آزمایش‌ها را در اکثر موارد نشان داد و در چهاردهمین مسابقه CASP بسیار بهتر از سایر روش‌ها عمل کرد. مدل DL پشت AlphaFold-2 دانش فیزیکی و بیولوژیکی در مورد ساختار پروتئین را ترکیب می‌کند و از هم‌ترازی‌های چند دنباله‌ای برای رفع یکی از قدیمی‌ترین مشکلات زیست‌شناسی استفاده می‌کند. AlphaFold-2 برای پیش‌بینی ساختار تقریباً هر پروتئین شناخته‌شده انسانی و سایر ارگانیسم‌های مهم برای تحقیقات پزشکی، در مجموع 350000 پروتئین، استفاده شد که نشان‌دهنده یک دستاورد چشمگیر برای تحقیقات زیست‌پزشکی است.

ظهور DL در CADD

پیشرفت در DL، به ویژه در بینایی کامپیوتری و پردازش زبان، علاقه اخیر محققان CADD به شبکه های عصبی را احیا کرد. مرک با محبوبیت DL برای CADD از طریق رقابت Kaggle در چالش فعالیت مولکولی در سال 2012 (مراجعه 40) اعتبار دارد. راه حل برنده توسط دال و همکاران 41 از یک رویکرد یادگیری چندوظیفه ای برای آموزش یک DNN استفاده کرد. پس از آن، بسیاری از محققان از چنین مدل هایی برای مشکلات کشف دارو استقبال کردند. اینها شامل ارزیابی پیش‌بینی‌کننده‌های رفتار فارماکوکینتیکی داروها و اثرات نامطلوب آن‌ها، پیش‌بینی اتصال مولکول‌های کوچک به پروتئین، تعیین پاسخ‌های شیمی‌درمانی سلول‌های سرطان‌زا، تخمین کمی حساسیت دارویی و رابطه کمی (ساختار-فعالیت QS) است. ) modelling46، در میان دیگران.

ظهور معماری‌های DL مجهز به GPU، همراه با تکثیر داده‌های ژنومیک شیمیایی، منجر به اکتشافات معنی‌دار با قابلیت CADD در مورد نامزدهای دارویی بالینی شده است. علاوه بر این، شرکت‌های مبتنی بر هوش مصنوعی (مانند BenevolentAI، Insilico Medicine و Exscientia، در میان دیگران) موفقیت‌هایی را در کشف داروهای تقویت‌شده گزارش می‌کنند. برای مثال، Exscientia یک داروی کاندید به نام DSP-1181 را برای استفاده در برابر اختلال وسواس فکری اجباری که کمتر از 12 ماه از زمان تصورش با استفاده از رویکردهای هوش مصنوعی وارد فاز 1 آزمایش‌های بالینی شده است، توسعه داد. Insilico Medicine به تازگی یک آزمایش بالینی را با اولین داروی کاندید خود برای درمان فیبروز ریوی ایدیوپاتیک ابداع شده توسط هوش مصنوعی آغاز کرده است و BenevolentAI باریستینیب48 را به عنوان یک درمان بالقوه برای COVID-19 شناسایی کرده است (رجوع  49). این موارد موفقیت‌آمیز اخیر نشان می‌دهد که ترویج و کاربرد بیشتر رویکردهای مبتنی بر هوش مصنوعی که توسط محاسبات GPU پشتیبانی می‌شوند، می‌تواند کشف داروهای جدید و بهبودیافته را تا حد زیادی تسریع کند.

معماری های DL برای CADD

از شبکه‌های عصبی متمایز که کاربردهایی را در غربالگری مجازی کتابخانه‌های شیمیایی موجود یا مصنوعی می‌یابند تا موفقیت اخیر مدل‌های مولد DL که الهام‌بخش استفاده از آن‌ها در طراحی داروی جدید بوده است، شکل 4 طرح کلی حالت‌های پرکاربرد را نشان می‌دهد. معماری های هنری DL جدول 1 پذیرش آنها را در CADD برشمرده است.